Ribonukleinsäuren als Ziele einer Therapeutika-Entwicklung gegen die afrikanische Schlafkrankheit (Jahresabschluss 2014)

Von Prof. H. Ulrich Göringer / TU Darmstadt

Trypanosomen sind der Auslöser einer parasitären Tropenkrankheit, die als afrikanische Schlafkrankheit bezeichnet wird. Die Krankheit kommt vornehmlich in Äquatorial- und Zentralafrika vor, wobei ca. 60 Millionen Menschen in 36 Ländern konstant dem Risiko ausgesetzt sind infiziert zu werden. Jährlich sterben bis zu 60000 Menschen an der Krankheit. Auf klinischer Seite werden zwei unterschiedliche Krankheitsverläufe unterschieden: eine chronisch Variante, die vornehmlich in Westafrika zu beobachten ist und eine akut-verlaufende Variante in Ostafrika. Trypanosomen vermehren sich im Blut, im lymphatischen System und in der Cerebrospinalflüssigkeit der infizierten Personen. Es gibt keine Vakzinierung und keine effektive Chemotherapie. Ausserdem treten vermehrt Resistenzen gegen die bisher verwendeten Medikamente auf, so dass es dringend erforderlich ist neue Therapiekonzepte zu entwickeln.

Wünschenswert wären in diesem Kontext gezielt-wirkende Substanzen, die ausschliesslich den Parasiten angreifen, den infizierten Wirtsorganismus jedoch unbeeinflusst lassen. Hierzu untersuchen wir einen als RNA-Editing bezeichneten für den Krankheitserreger essentiellen, biochemischen Reaktionsweg. Während der Umsetzung werden aus nichtfunktionalen Vorläufer-RNAs funktionale RNA-Moleküle. Diese repräsentieren ideale „targets“ für einen therapeutischen Angriff. Allerdings sind hierzu detaillierte Strukturkenntnisse notwendig. Hierzu wurde eine als „SHAPE“ (Selective 2’-Hydroxyl Acylation analyzed by Primer Extension) bezeichnete strukturanalytische Methode etabliert. SHAPE identifiziert zugängliche 2’-Hydroxylgruppen in RNAs durch Acylierung. Die Acylierungspositionen können anschließend als Synthesestopps in einer reversen Transkription, gefolgt von einer kapillar-elektrophoretischen Auftrennung der cDNA-Fragmente identifiziert werden. Für die Reaktion zugängliche Bereiche können so von unzugänglichen Moleküldomänen unterschieden werden und erlauben die Erstellung von 2D- Faltungstrukturen. Innerhalb des Berichtszeitraums ist es uns gelungen für mehrere der parasitenspezifischen RNA-Moleküle Sekundärstrukturen zu bestimmen. Das generierte Datenmaterial ist zur Zeit Grundlage für weitere Untersuchungen zur strukturbasierten Therapeutikaentwicklung gegen Trypanosomeninfektionen.

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