Neurotensin Rezeptorliganden als potentielle Analgetika, Tumortherapeutika oder Antipsychotika

Von: Prof. Dr. Peter Gmeiner & Dr. Jürgen Einsiedel

Das Neuropeptid Neurotensin (NT) wird als Ausgangspunkt für die Behandlung der Schizophrenie, von starken Schmerzen, aber auch von Tumoren angesehen. Diese möglichen therapeutischen Wirkungen werden vor allem über die beiden molekularen Zielstrukturen Neurotensin Rezeptor 1 und 2 (NTS1 und NTS2) des menschlichen Körpers vermittelt. In den laufenden, von der Dr. Illing Stiftung geförderten Projekten gelang es unserer Forschergruppe, neben dem von unserer Arbeitsgruppe entwickelten Neurotensin Abkömmling JEH12 eine weitere, aktive Leitstruktur mit 600-facher Selektivität am NTS2 zu synthetisieren. Dies war möglich, indem das Tyrosin 11 in dem verkürzten Fragment NT(8-13) durch eine für diesen Zweck neu entwickelte D-Aminosäure mit Pyrazolopyridinylalanin-Struktur ersetzt wurde. Mit Hilfe derartiger Liganden hofft man, Krankheiten wie den neuropathischen Schmerz sicherer und wirksamer behandeln zu können. Weiterhin sehen wir das Potential, NTS2 tragende Tumore mit Hilfe der Positronen-Emissions-Tomographie (PET) im lebenden menschlichen Körper aufzuspüren. Für weiterführende Studien mit dem Ziel einer therapeutischen Nutzung wurde neben Arbeitsgruppen in Kanada und Südkorea auch eine verhaltenspharmakologisch arbeitende Gruppe in Texas auf unsere Arbeiten aufmerksam, mit der wir eine weitere Kooperation etablieren konnten.

In einem weiteren Projekt, in dem wir uns mit der Synthese von nicht peptidischen Neurotensin-Abkömmlinge beschäftigen, wurde ein neuartiger PET-Ligand dargestellt, der für die Diagnose von Neurotensin Rezeptor tragenden Tumoren herausragende Eigenschaften aufwies. Dieser Ligand fiel im Tiermodell durch eine sehr kurze Verweildauer in Organen wie Niere, Leber und Blut auf, während die Tumormarkierung sehr lange anhielt. Dies erachten wir als besonders günstig für die Vermeidung von irreversiblen Schäden in diesen Organen.

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Abbildung: der visualisierte Rezeptor-Ligand-Komplex von NTS1 mit dem Neurotensin-Derivat NT(8-13)

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